Il cancro al polmone non a piccole cellule (NSCLC) è la causa principale di morte correlata al cancro in tutto il mondo. L’adenocarcinoma polmonare ne è il sottotipo principale, rappresentando circa il 70% di tutti i tumori polmonari. Negli ultimi dieci anni sono stati descritti diversi eventi molecolari, tra cui mutazioni geniche, amplificazioni del gene e riarrangiamenti genici. Agenti ”targeted” hanno radicalmente modificato il trattamento di questi pazienti con cancro ai polmoni selezionati per profilo molecolare. Attualmente, in pazienti NSCLC con agenti di crescita del recettore epidermico (EGFR) mutato, gli inibitori della tirosina chinasi EGFR (TKIs) rappresentano l’opzione migliore come trattamento “front-line”. Nei pazienti NSCLC con chinasi del linfoma anaplastico (ALK) riarrangiata, un TKI multitarget, il crizotinib, ha chiaramente dimostrato la sua superiorità rispetto alla chemioterapia standard. Più recentemente sono stati descritti nuovi eventi ”driver”, compresi i riarrangiamenti ROS-1 (1-2%), i riarrangiamenti RET (1%) e le deregolazioni del gene di transizione Mesenchimale-Epiteliale (MET) (livelli moderati o elevati di amplificazioni di MET che si verificano fino al 4 % dei NSCLC o skipping mutation di MET a carico dell’esone 14 che si verificano fino al 4% dei casi). Per i pazienti NSCLC con deregolazioni di MET, è in esame il crizotinib, con un’attività promettente, soprattutto nei casi MET altamente amplificati o MET mutanti.
Cabozantinib è un nuovo TKI multi-target, attivo sui recettori tirosin-chinasi di MET, VEGFR, RET, ROS1 e AXL, implicati nella tumorogenesi, come per il cancro del polmone. In un modello di carcinoma renale papillare con mutazione MET derivato da xenotrapianto paziente-derivati, cabozantinib ha mostrato una rilevante inibizione della crescita tumorale e della diffusione metastatica e dati clinici preliminari con inibitori di MET sono molto promettenti in questo setting di pazienti. In un recente studio di fase II, che ha coinvolto pazienti NSCLC EGFR wild-type, il cabozantinib da solo o in combinazione con erlotinib ha dimostrato superiorità rispetto a erlotinib in termini di response rate e di progression free survival con un profilo di tossicità gestibile. Inoltre, l’attività preliminare è stata osservata nei pazienti NSCLC con deregolazione di MET già trattati con crizotinib o con metastasi cerebrali.
Pertanto, sulla base di dati preclinici e clinici, esiste un forte razionale per sperimentare cabozantinib nei pazienti NSCLC con deregolazione di MET (amplificazione o skipping mutation a carico dell’esone 14) già trattati o no con inibitori di MET.
